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 nouvel espoir ?MK 0518

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thierry



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MessageSujet: nouvel espoir ?MK 0518   Jeu 18 Jan - 0:31

La santé - Le Dossier sida














Anti-intégrases : nom de code MK-0518



Les laboratoires s'intéressent depuis plusieurs années aux molécules appartenant à une nouvelle classe thérapeutique très prometteuse, les anti-intégrases. Avec MK-0518, Merck a pris une longueur d'avance. Mais Les études en cours vont-elles confirmer l'espoir mis dans ces recherches?

Est-on sur le point de connaître une nouvelle révolution thérapeutique? Même si le contexte est très différent de celui de 1996, qui a vu l'apparition des antiprotéases avec les résultats que l'on sait – une baisse importante des cas de sida et de la mortalité –, le premier médicament appartenant à la classe des anti-intégrases, dont le nom de code est pour l'instant MK-0518, semble très prometteur. Dans les premiers essais d'efficacité, la réduction de la charge virale a été de 2 log au bout de deux semaines de traitement. En langage moins scientifique, cela signifie que la charge virale est divisée par 100! On n'a rarement fait aussi bien dans le traitement du VIH.
Mais comme toujours, la prudence est de mise, même si, du côté des chercheurs et des associations, tous s'accordent pour fonder de grands espoirs sur cette molécule. Sans parler du laboratoire Merck, qui vient d'augmenter les effectifs dédiés à MK-0518. L'an passé, l'enthousiasme déclenché par une autre classe d'antirétroviraux, les anti-CCR5, avait été balayé par l'apparition d'effets secondaires graves. Du côté de l'anti-intégrase de Merck, les premiers essais de phase I et II n'ont pas permis de mettre en lumière des toxicités importantes qui pourraient compromettre la poursuite des recherches. Et il va falloir s'habituer à parler de l'anti-intégrase aussi simplement que des antiprotéases ou des inhibiteurs de la transcriptase inverse. Cela nécessite un petit rappel de l'odyssée du VIH dans l'organisme. Une fois que le virus a pénétré dans la cellule hôte, il a besoin de transformer son patrimoine génétique d'ARN en ADN. Cette étape est réalisée par la transcriptase inverse. De l'ADN viral se trouve alors dans la cellule, ce sont les gènes du virus. Dans une nouvelle étape, l'intégrase vient se fixer aux deux bouts de cet ADN. L'intégration à l'ADN cellulaire proprement dite intervient en deux temps: la maturation, puis, dans le jargon des chercheurs, ce qui est appelé joliment le transfert de brin. L'intégration fixe l'ADN viral dans l'ADN cellulaire: le VIH a pris le contrôle de la cellule et peut commencer à «produire» de nouveaux virions. MK-0518 est, parmi les anti-intégrases en développement, celle qui semble présenter pour l'instant le meilleur profil de tolérance et semble la plus efficace contre l'enzyme responsable de l'intégration. Car la recherche sur les anti-intégrases est déjà une longue histoire. Les premiers articles publiés dans les revues scientifiques paraissent en 1993, avec des molécules qui sont au départ pressenties pour agir comme agents anticancéreux. Dès 1995, année durant laquelle on a identifié la structure de cette protéine, les dépôts de brevets s'accélèrent. En 1999, on commence à mettre au point les premiers vrais inhibiteurs. Fin 2000, le guide Têtu+ se fait l'écho de cette nouvelle piste de recherche et en 2003, Jean-François Mouscadet, directeur de recherches au CNRS, explique, toujours dans Têtu+, les travaux qu'il mène sur l'anti-intégrase et affirme: «Si tout va bien, on peut espérer un traitement d'ici cinq ans.» Il ne s'était pas beaucoup trompé. L'année 2008 devrait être celle des anti-intégrases avec une commercialisation probable de MK-0518.

Les associations font pression
De nombreux essais ont déjà eu lieu avec cette molécule, disponible depuis octobre dernier en Autorisation temporaire d'utilisation (ATU) nominative protocolisée. Pour une ATU nominative classique, c'est sous la responsabilité du médecin seul que se fait la prescription. Mais pour MK-0518, l'Afssaps, l'agence du médicament, a restreint l'usage de cette molécule aux séropositifs en échappement thérapeutique, qui ont déjà utilisé des médicaments des trois classes d'antirétroviraux, ainsi que les dernières antiprotéases tipranavir ou TMC-114. Les patients doivent aussi présenter un profil de marqueurs biologiques bien précis. Pour ceux qui sont sceptiques sur le rôle que joue encore les associations de lutte contre le sida dans l'accès aux molécules prometteuses avant leur mise sur le marché, les derniers mois démontrent que sans leur action, les choses n'avanceraient pas aussi vite. En septembre dernier, le groupe interassociatif TRT-5 apprend du laboratoire Merck que seulement 300 traitements par MK-0518 vont être distribués, à des patients très immunodéprimés ayant moins de 50 CD4. «Nous étions très en colère, dit Dominique Blanc, coordinatrice du TRT-5, d'autant que le laboratoire annonçait dans le même temps des essais chez des patients naïfs.» L'argument du laboratoire – une difficulté particulière pour produire la molécule – ressemble étrangement à ce que les firmes avaient avancé début 1996 au sujet des antiprotéases, distribuées au compte-gouttes parce qu'elles étaient prétendument difficiles à produire, avant que le gouvernement ne débloque les sommes nécessaires à leur mise à disposition massive. Les responsables du développement chez Merck se sont sans doute souvenus de cet épisode et des bagarres avec les associations à l'occasion de l'arrivée de Fuzeon, le premier inhibiteur de fusion, au début des années 2000. Ne voulant sans doute pas renouveler ces erreurs, Merck annonçait à la fin de l'année qu'il augmentait de plus de 50% le nombre de traitements. De son côté, l'Afssaps a levé le critère du nombre de CD4.

Traitement des patients naïfs
Mettre à disposition MK-0518 pour les patients prétraités en échec, ce que l'on peut appeler l'urgence thérapeutique, c'est bien. Mais le laboratoire a aussi des actionnaires et il espère que cette molécule a aussi un avenir dans le traitement plus large des patients naïfs. C'est pourquoi un essai international est en cours, qui compare MK-0518 à l'un des médicaments les plus utilisés aujourd'hui, Sustiva, dans une combinaison antirétrovirale comportant Truvada. L'investigateur principal de cet essai pour la France est Gilles Pialoux, médecin impliqué depuis de nombreuses années dans la lutte contre le VIH, et à qui l'on doit notamment de nombreuses études sur les patients coïnfectés. L'essai, qui doit inclure 500 séropositifs (dont 40 en France) n'ayant jamais pris de traitement, va durer 96 semaines. Le recrutement des patients se fait rapidement, preuve de l'engouement pour une molécule dont on espère beaucoup. Sans jouer les Cassandre, les militants associatifs restent cependant sur leurs gardes et réclament des informations plus précises sur le point faible des traitements: les résistances. Le virus, dont l'unique but est de se multiplier aux dépens de son hôte, sait se transformer pour contourner la barrière que constitue les médicaments. Cette capacité à poursuivre sa réplication malgré la pression des antirétroviraux peut prendre plus ou moins de temps, et peut provoquer ou non une moindre «agressivité» du virus. Dans le cas des antiprotéases, il faut plusieurs résistances pour que l'efficacité du traitement se perde. En revanche, avec les non-nucléosides Sustiva et Viramune, une seule mutation du virus suffit pour annuler les effets bénéfiques de ces médicaments. C'est dire si ce qu'on appelle le profil de résistances de MK-0518 est une information capitale, s'agissant en plus du premier médicament d'une nouvelle classe thérapeutique. Selon Dominique Blanc, le laboratoire devrait communiquer ces données lors de la prochaine Conférence sur les rétrovirus, qui aura lieu à Los Angeles fin février. Merck n'est pas seul sur les rangs dans la recherche clinique sur les anti-intégrases. Gilead, qui commercialise notamment Truvada, a lancé dès juin 2005 des essais sur sa propre anti-intégrase. Ce laboratoire semble cependant moins avancé dans le développement de sa molécule. MK-0518 marque le come-back de Merck sur le devant de la scène. Le laboratoire avait débarqué en fanfare dans le champ thérapeutique en proposant dès février 1996 son antiprotéase révolutionnaire, Crixivan. Associé à d'autres médicaments, Crixivan devint l'arme fatale de la trithérapie contre le virus et régna en maître pendant plusieurs années, jusqu'à ce qu'il cède la place à des antiprotéases mieux tolérées et plus faciles à prendre. Avec MK-0518, le laboratoire a pour l'instant réussi un presque sans-faute dans le développement de cette molécule, en écoutant et en associant les représentants des malades. La molécule sera-t-elle à la hauteur des espoirs? Premiers éléments de réponse d'ici à la fin de l'année. Christophe Martet

L'épopée des antirétroviraux
1987 Six ans après le début de l'épidémie, la Food and Drug Administration (FDA) autorise la mise sur le marché américain du premier antirétroviral, un inhibiteur de la transcriptase inverse, l'AZT (Rétrovir).
1989-1994 Pendant six ans, les premiers antirétroviraux, tous de la classe des inhibiteurs de la transcriptase inverse, arrivent l'un après l'autre sur le marché, et sont utilisés en monothérapie.
1995 Le 26 septembre, les résultats de l'essai Delta concluent que l'association de deux antirétroviraux prolonge notablement la survie. C'est le début des bithérapies.
1996 Une nouvelle classe de médicaments, les antiprotéases, arrivent en France en avril. Les trithérapies se généralisent. Dès le second semestre de l'année, la baisse de la mortalité est spectaculaire: moins 25%.
1998-1999 Viramune puis Sustiva, deux inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse, sont commercialisés en Europe.
2002 Viread, premier médicament de la classe des inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase inverse, est autorisé en Europe.
2003 Fuzeon, le premier inhibiteur de fusion, obtient son Autorisation de mise sur le marché en Europe.
2006 La FDA approuve la première trithérapie en une prise par jour. Il s'agit d'Atripla, qui combine Sustiva, Emtriva et Viread.




Le 9 janvier 2007


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Sois sympa thierry de citer tes sources la prochaine fois, c'est importan de savoir d'ou viennent les infos sur des sujets médicaux, thankyou
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