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 Une découverte importante sur le SIDA

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maya

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MessageSujet: Une découverte importante sur le SIDA   Mer 12 Déc - 20:55

Une découverte importante sur le SIDA


By ELIAS LEVY, Reporter
Thursday, 13 December 2007


Le Dr Éric Cohen, chercheur à l’Institut de recherches cliniques de Montréal (I.R.C.M.), et son équipe ont publié dans une récente édition de PLoS Pathogens -une prestigieuse revue scientifique américaine sur Internet, éditée par la Public Library of Science- les résultats d’une découverte importante qui pourrait mener à la création d’une nouvelle classe de médicaments destinés à combattre le VIH.


A discovery by Montreal biologist Eric Cohen and his team at the Institut de recherches cliniques de Montréal could lead to the development of a new class of drugs to combat HIV, the virus that causes AIDS.
Docteur en Biologie moléculaire de l’Université de Montréal, le Dr Éric Cohen a effectué ses études postdoctorales au très réputé Dana-Farber Cancer Institute, affilié à l’Université Harvard. Il est aujourd’hui directeur de l’Unité de recherche en rétrovirologie humaine à l’I.R.C.M et titulaire de la Chaire de recherche du Canada en rétrovirologie humaine. Il est aussi professeur au Département de Microbiologie et Immunologie de l’Université de Montréal.


Le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) cause le SIDA en provoquant une diminution progressive des cellules immunitaires essentielles, appelées lymphocytes T CD4+, chez les personnes infectées, compromettant ainsi leur système immunitaire. La protéine R(Vpr) du VIH contribue de manière importante à ce processus pathogène en bloquant la division et l’expansion des lymphocytes T. De plus, en arrêtant la division cellulaire, Vpr permet au VIH d’utiliser les ressources des cellules infectées afin d’augmenter la multiplication du virus. Vpr exercerait cet effet en interagissant avec des protéines cellulaires responsables du contrôle de la division cellulaire.


“Le virus VIH infecte les cellules, bloque leur division et les empêche ainsi de proliférer. Or, il faut que les lymphocytes T puissent proliférer pour pouvoir contrer ce pathogène. On pense que le virus VIH bloque la division de ces cellules pour deux raisons: il interfère avec la réponse immunitaire, ce qui lui permet de s’attaquer au fondement même du système de défense du corps humain, et, en même temps, le blocage de la division des cellules favorise la constitution d’un environnement où le virus VIH peut se multiplier plus facilement. C’est la stratégie qu’utilise le VIH. Il faut rappeler que le VIH code pour dix gènes, dix protéines. Pour donner un ordre d’idée, un humain c’est à peu près 25000 à 30000 gènes. Le VIH concentre toute sa stratégie seulement sur dix gènes. Celle-ci consiste à utiliser des processus cellulaires, dont la cellule a besoin pour fonctionner, et à les détourner à son avantage. C’est de cette manière que le VIH fonctionne”, explique le Dr Éric Cohen en entrevue dans son bureau de l’I.R.C.M.


Des zones d’ombre subsistent toujours dans le processus de décryptage des différentes phases de la stratégie du VIH.


“On comprend encore très mal comment le virus cause cette immunodéficience et comment il est capable de tuer toutes ces cellules du système immunitaire. On comprend mal aussi comment le virus est capable d’aller se cacher dans certains types cellulaires du système immunitaire, les macrophages par exemple. On comprend mal quelle est la réponse immunitaire qui serait nécessaire pour prévenir ou contrôler l’infection. Dans nos recherches en laboratoire, on essaye d’identifier de nouvelles cibles contre lesquelles on pourrait développer des molécules, des médicaments ou des réponses immunitaires qui permettraient de contrôler la réplication du virus.”


Le Dr Éric Cohen et son équipe ont identifié un nouveau complexe protéique cellulaire ciblé par la protéine Vpr du VIH-1 pour induire l’arrêt de la division des cellules infectées. La fonction de ce complexe protéique, appelé DDB1-CUL4-VprBP, est de participer à une réaction biochimique essentielle au fonctionnement et à la survie des cellules humaines appelée ubiquitination.


“L’ubiquitination est un mécanisme par lequel une petite protéine appelée ubiquitine est conjuguée à des protéines cibles afin de moduler leur activité biologique ou de causer leur dégradation. On a découvert que la protéine Vpr est capable de s’associer à un complexe pouvant ubiquitiner les protéines. Ce complexe est généralement impliqué dans le contrôle de la stabilité de notre génome. C’est-à-dire que quand il y a des mutations dans notre génome, des défauts au niveau de la réplication de notre génome, ce complexe va aller ubiquitiner une protéine qui est importante dans la division cellulaire, puis va la dégrader. La cellule va arrêter de se diviser. Le virus VIH a une protéine qui en s’associant à un complexe protéique est capable d’aller reconnaître une protéine qui est probablement importante dans le contrôle de la division cellulaire, qu’elle dégrade ensuite. Ça c’est tout à fait nouveau”, explique-t-il.


L’équipe de recherche dirigée par le Dr Éric Cohen a montré que l’association de Vpr avec ce complexe protéique capable d’ubiquitiner des protéines, aussi appelé ubiquitine ligase E3, est essentielle au dysfonctionnement de la division cellulaire induit par Vpr.


Une caractérisation plus poussée de ce complexe protéique ainsi que l’élucidation de son rôle dans le contrôle de la division cellulaire pourraient ouvrir de nouvelles voies pour la mise au point de nouvelles classes de médicaments anti-VIH.


“On va essayer de développer de nouveaux médicaments qui vont cibler cette fonction-là. On sait maintenant que la protéine Vpr a besoin de s’associer à un complexe protéique cellulaire. À partir de ce que nous avons identifié, nous allons tenter de mettre au point des tests qui nous permettront de mesurer la capacité de Vpr de s’associer à des complexes protéiques”, précise-t-il.


En l’espace de deux décades, la recherche scientifique, médicale et pharmacologique visant à enrayer le fléau du SIDA a fait des avancées gigantesques. Il existe actuellement des médicaments contre trois cibles différentes: pour bloquer l’entrée du virus dans l’organisme, pour bloquer une étape très précoce du cycle d’infection qui s’appelle la “transcription inverse” et pour bloquer une stade très tardif où le virus a besoin de subir une étape de maturation pour être infectieux. On est en train de développer une


quatrième génération de médicaments qui permettront de bloquer la capacité du virus VIH de s’intégrer dans les gènes.


“Le VIH fait partie d’une classe de virus qui a la propriété de s’intégrer dans nos gènes. Quand le virus VIH infecte une cellule, il s’intègre dans les gènes d’une personne et fait partie de son patrimoine génétique. Une fois que le virus s’est intégré dans les gènes, c’est impossible de l’éliminer.. Ce qu’il faut éliminer, c’est la cellule entière. C’est pour cette raison qu’aujourd’hui le SIDA est considéré comme une maladie qui doit être traitée comme une maladie chronique, comme le cancer. On traite les personnes atteintes du virus VIH pour retarder les effets de sa progression”, rappelle-t-il.


Le fléau du SIDA continue à faire des ravages à l’échelle mondiale.


Aujourd’hui, 38 à 40 millions de personnes à travers le monde sont porteuses du virus VIH. Depuis le début de la pandémie en Afrique à la fin des années 80, 25 millions de personnes sont mortes du SIDA. Dans les pays africains, l’espérance de vie est passée de 60 ans à 41 ans.


Au Canada et aux États-Unis, on assiste aussi à un regain de la transmission du virus VIH.


“Les dernières statistiques sont très éloquentes et alarmantes: il y a au Canada et en Amérique du Nord une recrudescence de la transmission du virus VIH. Beaucoup de personnes, surtout des jeunes, ont l’impression que le SIDA est désormais une maladie dont on peut contrôler la progression grâce à des médicaments efficaces. Donc, ils pensent qu’ils peuvent prendre des risques. Au Canada, depuis 1996, année où les traitements antirétroviraux ont débuté, le taux d’infection était en chute libre. Mais depuis deux ans, on constate une recrudescence alarmante de la transmission du virus.”


Y a-t-il aujourd’hui une banalisation de la maladie du SIDA?


“Oui. En Amérique du Nord, on parle beaucoup moins du SIDA, pas seulement en termes de prévention, mais aussi en termes de recherche. Aujourd’hui, très nombreux sont ceux qui ont la fausse impression que grâce à des médicaments de pointe, le SIDA est une maladie qui peut être très bien contrôlée. C’est incroyable que la nouvelle du récent échec des tests d’un vaccin contre le VIH que Merck essayait de développer depuis plusieurs années n’ait quasiment pas eu d’échos dans les médias. Il y a une espèce de banalisation du SIDA qui s’est peu à peu installée. N’en parlons pas de la situation en Afrique. Stephen Lewis, l’envoyé spécial des Nations Unies en Afrique pour le SIDA, nous a rappelé dernièrement à l’Université de Montréal que la situation dans certaines régions du Congo, ravagées par une guerre civile, est quasi apocalyptique. La transmission débridée du VIH combinée à une guerre civile très meurtrière rend chaque jour plus sinistre la vie de millions d’Africains. On ne parle presque pas de ce drame.”


Le Dr Éric Cohen constate avec inquiétude que la relève dans le domaine de la recherche scientifique se fait attendre, de moins en moins de jeunes universitaires optent aujourd’hui pour des disciplines scientifiques.


“Je déplore le fait qu’il n’y ait pas plus de jeunes qui se dirigent vers des carrières scientifiques, dit-il. Beaucoup de jeunes choisissent des carrières qu’ils considèrent plus “lucratives” à long terme. Cette tendance est très inquiétante. Chose certaine, nos sociétés ne pourront continuer à maintenir leur niveau de vie que si elles gardent une compétitivité au niveau scientifique et technologique. On forme de moins en moins d’ingénieurs dans les sociétés occidentales. Aujourd’hui, peu d’étudiants universitaires choisissent le génie, les sciences, la génétique, la biotechnologie… Au Canada, les chercheurs et les professeurs d’université oeuvrant dans le créneau de la recherche scientifique, recrutés dans les années 60, prennent leur retraite. Il n’y a pas de relève.”


Le Dr Éric Cohen déplore que beaucoup de monde ait une “impression très réductrice” de ce qu’est la recherche scientifique.


“Nombreux sont ceux qui ont l’impression qu’un chercheur qui travaille dans un laboratoire est quelqu’un de très solitaire qui n’interagit pas, totalement déconnecté des réalités du monde et de la vie. Ce n’est pas vrai. La recherche scientifique est un domaine passionnant et très enrichissant sur le plan intellectuel. C’est un domaine qui fait appel à notre esprit de créativité.”


D’après lui, les débouchés professionnels sont nombreux, pas seulement dans le créneau de la recherche scientifique empirique.


“Les perspectives de carrière sont nombreuses aussi dans les domaines de l’industrie pharmaceutique, financier -on a besoin d’analystes chevronnés pour pouvoir comprendre l’évolution de certaines compagnies opérant dans le secteur scientifique ou technologique-, du droit -les bureaux d’avocat ont besoin de gens qui comprennent comment fonctionnent les brevets-. Il y a une explosion de débouchés. Les jeunes n’évaluent pas ça. C’est dommage.”


L’Institut de recherches cliniques de Montréal est un Institut de recherche public indépendant qui combine la recherche fondamentale avec de la recherche clinique dans de nombreux domaines médicaux et scientifiques: les maladies cardiovasculaires, le cancer, les infections virales, la neurobiologie… 450 personnes travaillent dans les 37 laboratoires de recherche de cet Institut.


“L’I.R.C.M. est l’un des Instituts de recherche les plus performants du Canada. C’est un modèle assez unique au pays”, nous a dit le Dr Éric Cohen.


Source:http://www.cjnews.com/index.php?option=com_content&task=view&id=13707&Itemid=86

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MessageSujet: Re: Une découverte importante sur le SIDA   Mer 12 Déc - 20:58

Article paru le : Mardi 11 Décembre 2007


Faible taux d´utilisation des antirétroviraux chez les patients insuffisants rénaux chroniques


Choi AI, rodriguez RA, Bachetti P, Volberding PA, Havlir D, Bertenthal D, Bostrom A, O´Hare AM. Clin Infect Dis 2007,45: paging in process.
Dr Karine Lacombe


Plusieurs études observationnelles ont montré que la fréquence de l´insuffisance rénale modérée à sévère (taux de filtration glomérulaire inférieure à 60ml/min et à 30 ml/min) était relativement fréquente chez les patients infectés par le VIH, de l´ordre de 30%. De même, presque 10% de la mortalité dans cette population peut être attribué de près ou de loin à l´insuffisance rénale. Les raisons de cet excès de mortalité ont été peu explorées et pourraient être en partie liées à une moins bonne utilisation des antirétroviraux dans ce contexte. Une étude de cohorte observationnelle a donc été menée auprès du système de soins des Vétérans de Guerre Américains pour identifier les causes de mortalité liées aux médicaments chez les patients insuffisants rénaux. Ainsi, 1 041 patients ont été identifiés avec une clairance de la créatinine inférieure à 60ml/min (8,5% de la file active). Il existait une augmentation significative du taux de patients sans traitement inversement proportionnelle à la baisse de la clairance : par rapport aux patients sans insuffisance rénale, 14% des patients avec clairance entre 30 et 60 ml/min, 24% des patients avec clairance entre 15 et 30 ml/min et 64% des patients avec une clairance inférieure à 15ml/min ne recevaient pas d´antirétroviraux (49% pour les patients dialysés). Lors de la mise sous antirétroviraux, les posologies n´étaient pas adaptées au niveau de créatinine chez 15,4% des patients. Ainsi, le risque de décéder augmentait lui aussi en fonction de la clairance de la créatinine : OR = 1,36 (IC95% 1,08 – 1,72) si clairance = 30 – 59 ml/min ; OR = 2,17 (IC95% 2,17 – 3,27) si clairance = 15 – 29 ml/min) ; OR = 5,97 (IC95% 3,18 - 11,19) si clairance < 15ml/min. La mortalité est donc dans cette population probablement autant attribuable à une sous-exposition qu´à une exposition incorrecte aux antirétroviraux (problème d´ajustement de dose), ces deux causes expliquant entre 22 et 35% de l´excès de mortalité constaté chez ces patients.
Source:Egora

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Dernière édition par le Mer 12 Déc - 21:01, édité 1 fois
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MessageSujet: Re: Une découverte importante sur le SIDA   Mer 12 Déc - 20:59

Facteurs de risque d´acidose lactique chez des patients sous antirétroviraux


Lactic Acidosis International Study Group. AIDS 2007, 21: 2455-64.
Dr Karine Lacombe


Bien que l´incidence de l´acidose lactique ne soit pas très élevée (environ 1 à 10 cas pour 1 000 patients traités), l´impact délétère en termes de cytopathie mitochondriale de nombreux analogues nucléosidiques de la transcriptase inverse est connu de longue date. La stavudine fait partie des molécules les plus pourvoyeuses de ce type de complications. Pourtant, c´est la molécule la plus prescrite à ce jour dans les pays en développement, par son inclusion dans toutes les formules à dose fixe préconisées par les programmes nationaux de lutte contre le VIH. L´étude multicentrique présentée dans cette publication s´est attachée à retrouver les facteurs de risque d´acidose lactique et à en quantifier l´importance. De type cas-témoins, cette étude a concerné 110 cas pour 220 témoins. Les cas étaient définis par un pH sanguin < 7,35, une taux de bicarbonates < 20 mmol/L et / ou un acide lactique > 5mmol/L à deux reprises. Deux témoins ont été appariés à chaque cas par date de visite et lieu de suivi. Après ajustement sur l´âge, le sexe et le taux de lymphocytes CD4+, les facteurs associés à l´acidose lactique en analyse multivariée étaient l´utilisation de la didanosine et / ou de la stavudine (en particulier pendant les 12 premier mois), et dans une mesure moindre l´âge supérieur à 40 ans, le sexe féminin et le niveau d´immunodépression. L´ethnie noire était un facteur de risque en analyse univariée qui a disparu après ajustement.
Cette étude montre qu´ajouté au facteur traitement (en établissant clairement la très probable imputabilité de la stavudine et de la didanosine dans l´hyperlactatémie), il existe probablement un facteur de susceptibilité individuelle qui, au-delà de l´âge et du sexe, peut être lié à des facteurs génétiques. Il serait important d´en tenir compte et surtout de militer dans les pays en développement pour un accès plus large aux analogues nucléosidiques les moins toxiques.
Source:Egora

L´alendronate associé au calcium et la vitamine D permet de réduire la déminéralisation osseuse des patients infectés par le VIH et traités par antirétroviraux


Mccomsey G, Kendall MA, Tebas P, Susan Swindells, Hogg E, Alston-Smith B, Suckow C, Gopalakrishnan G, Benson C, Wohl D. AIDS 2007,21 :2473-82.
Dr Karine Lacombe


Une méta-analyse publiée en 2006 a retrouvé une prévalence de déminéralisation osseuse (conduisant à une ostéopénie voire à une ostéoporose) chez 67% des patients séropositifs et en fait l´une des complications métaboliques les plus fréquentes de l´infection par le VIH. Les facteurs de risque en sont multiples et liés tant à l´infection qu´aux antirétroviraux eux-mêmes (durée de séropositivité et d´exposition au traitement) et aux personnes (femmes, âge, etc.). L´alendronate est un bisphosphonate qui, couplé à une prise de calcium et de vitamine D, permet de traiter l´ostéoporose de la femme ménopausée. Une équipe Américaine a évalué son efficacité dans le traitement de la déminéralisation osseuse du patient infecté par le VIH. Deux bras de traitement ont été considérés : dans le premier, les patients prenaient du calcium et de la vitamine D, dans le deuxième, de l´alendronate en prise hebdomadaire était ajouté aux deux premiers produits. Les patients inclus présentaient tous une déminéralisation osseuse d´au moins 1,5 déviation standard par rapport à la norme d´un adulte de même âge. Ainsi, 82 patients ont été inclus et suivi dans chaque bras pendant 1 an. L´augmentation de la densité minérale osseuse était statistiquement plus élevée au niveau de la colonne vertébrale, du trochanter et de la hanche chez les patients sous alendronate (augmentation de 3 à 4% selon la localisation), indépendamment du niveau de densité osseuse à l´inclusion et du sexe des participants. Le taux d´ostéoporose n´a pas évolué dans le temps et dans chaque bras. Les facteurs de risque d´une persistance de marqueurs de résorption osseuse élevés en fin de suivi étaient l´absence d´utilisation d´alendronate, un traitement par analogue non nucléosidique et une consommation régulière de tabac. Sur le plan de la tolérance, les premiers effets secondaires sont apparus dans les deux bras en moyenne 24,5 semaines après le début de l´essai. Deux épisodes de fractures, un dans chaque bras de l´essai, ont été rapportés. La fréquence des effets de grade 2 et plus était identique dans les deux bras, avec aucun effet de grade 4. L´alendronate semble donc avoir montré son efficacité dans l´indication de la déminéralisation osseuse du patient infecté par le VIH. Il reste maintenant à mesurer le réel impact clinique de ce traitement en évaluant son efficacité dans la prévention des fractures osseuses dans cette même population.
____________________
Article paru le : Mardi 11 Décembre 2007


Efficacité du comblement des joues par l´acide L polylactique (Newfill®) chez les patients lipodystrophiques

Carrey DL, Baker D, Rogers GD, Petoumenos K, Chuah J, Easey N, Machon K, Copper DA, Emery S, Carr A. JAIDS 2007, 46(5) : 581-ç.
Dr Karine Lacombe


Les anomalies de répartition de la graisse sous-cutanée qui constituent le syndrome lipodystrophique sont des effets secondaires maintenant bien connus des antirétroviraux. Dans sa forme atrophique localisée au niveau du visage (disparition des boules de Bichat, creusement des tempes, accentuation des plis naso-géniens), ce syndrome est vécu comme très stigmatisant par une majorité de patients. Des produits de comblement utilisés auparavant en médecine esthétique ont été développés dans l´indication de la lipo-atrophie. C´est actuellement le cas de l´acide L polylactique, commercialisé sous le nom de Newfill®. Cependant, ce produit n´avait pas fait à ce jour l´objet d´une évaluation objective de son efficacité dans le cadre d´un essai randomisé (injection de produit après inclusion ou après 24 semaines) avec évaluation de l´importance du comblement par scanner du massif facial mesurant l´épaisseur du tissu sous-cutané. Le produit a été injecté dans le tissu sous-cutané de patients souffrant de lipodystrophie modérée à sévère, en région sous-orbitaire, à raison de 150mg par joue toutes les deux semaines pendant 6 semaines, soit 4 séances par joue. L´évaluation par scanner a eu lieu avant la première séance et à 24 semaines. Au total, 100 patients ont été inclus dans cet essai, avec une appréciation subjective de l´importance de la lipoatrophie plus marquée chez les médecins que chez les patients. L´évaluation scannographique n´a montré aucune augmentation de volume de tissu sous-cutané dans les deux bras de traitement. Seules les épaisseurs de tissu au niveau du maxillaire et du septum nasal étaient sensiblement plus importantes chez les patients traités.
En revanche, l´évaluation de la perception des patients et des médecins de l´effet du traitement, ainsi que l´évaluation de la qualité de vie des patients, étaient nettement en faveur de l´utilisation du produit. Le produit a été globalement bien toléré, 6 patients ayant présenté des nodules inflammatoires de grade 1 ou 2.
Ces résultats décevants en termes de volume sous-cutané peuvent être liés en partie à un processus d´injection différent de ce qui est recommandé et pratiqué en France, à savoir une injection dans le derme profond et non en sous-cutané, avec une fréquence mensuelle des injections sur une période de 6 mois. L´impression subjective des patients et des médecins d´une nette amélioration de la lipoatrophie avec un retentissement positif sur la qualité de vie, couplée à la relative innocuité de cette procédure, est un facteur qui plaide pour l´utilisation de cette technique dans cette indication.

Source Egora

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