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 les non progresseurs

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MessageSujet: les non progresseurs   Dim 20 Jan - 19:58

La leçon des non-progresseurs à long terme (Quotidien du médecin)
mercredi 3 octobre 2007



(03 10 2007)

Une cible potentielle d’immunothérapie anti-VIH

La leçon des non-progresseurs à long terme

Une équipe de chercheurs de Boston a découvert une augmentation de l’expression du récepteur CTLA-4 des CD4 chez les sujets infectés par le VIH, sauf chez les non-progresseurs à long terme. L’inhibition in vitro de CTLA-4 améliore la fonction immune. Dès lors, diminuer l’expression du récepteur CTLA-4 sur les cellules T CD4 pourrait peut-être constituer un traitement pour améliorer la fonction lymphocytaire chez les sujets infectés.

Le CTLA-4 inhibe l’activation des cellules T (Bsip)

L’ÉPUISEMENT des cellules T en présence d’une exposition antigénique continue représente une caractéristique de l’infection virale chronique, au cours de laquelle les cellules T dysfonctionnelles ne parviennent pas à éliminer le virus. Ainsi, dans l’infection par le VIH, une dysfonction des cellules T CD4 est associée à la persistance virale.

On sait que la fonction des cellules T est régulée par des molécules costimulatrices et coïnhibitrices exprimées sur les cellules T, ainsi que sur les cellules présentant les antigènes.

L’un de ces régulateurs inhibiteurs est le CTLA-4 (Cytotoxic T Lymphocyte Antigène 4 ; CD152). Ce récepteur est connu pour affecter les réponses des cellules T, dans des modèles animaux de tumeurs, ainsi que dans des essais cliniques d’immunothérapie anticancéreuse chez l’homme.

Inhibition de l’activation des cellules T.

L’expression du CTLA-4 s’élève sur les cellules T activées. Le CTLA-4 inhibe l’activation des cellules T en réduisant la production d’IL2 et en arrêtant la progression du cycle cellulaire.

On sait aussi que le CTLA-4 est exprimé de façon constitutive sur les cellules T régulatrices CD4 CD25 et qu’il peut médier la suppression des cellules cibles.

L’importance de CTLA-4 dans la régulation négative des réponses cellulaires T est démontrée par le trouble lymphoprolifératif sévère qui s’observe chez les souris K.-O. pour le gène CTLA-4, un trouble caractérisé par une prolifération des cellules T, une maladie auto-immune et un décès précoce. Par ailleurs, des études animales d’infection chronique (par H.pylori, Leishmania et Trypanosoma cruzi) ont incriminé le CTLA-4 dans l’incapacité à éradiquer l’organisme pathogène.

Dans ce contexte, Kaufmann (Harvard Medical School, Boston) et coll. ont examiné si le CTLA-4 pouvait contribuer à la persistance du VIH, à travers un effet suppresseur sur la fonction des cellules T. Les résultats de leur étude sont publiés dans la revue « Nature Immunology ».

Les chercheurs montrent que l’expression du récepteur immunosuppresseur CTLA-4 s’élève sélectivement sur les cellules T CD4 , mais pas sur les cellules T CD8 , chez tous les sujets infectés par le VIH (de façon aiguë ou chronique, avec ou sans traitement), sauf chez les rares sujets capables de contrôler spontanément la virémie sans aucun traitement (les non-progresseurs à long terme).

De plus, l’expression du CTLA-4 est corrélée positivement avec la progression de la maladie, et elle est corrélée négativement avec la capacité de produire l’IL2 en réponse à l’antigène viral.

L’inhibition de CTLA-4 améliore les fonctions des CD4. Fait important : l’inhibition invitro de CTLA-4 améliore la fonction des cellules T CD4 spécifiques du VIH.

Ainsi, ces données indiquent que la voie immunorégulatrice réversible du CTLA-4 est sélectivement associée à la dysfonction des cellules T CD4 spécifiques du VIH lors de l’infection par le VIH, ce qui aboutit à une virémie persistante et à une immunosuppression progressive chez la majorité des sujets infectés.

Pour Kaufmann et coll., ces résultats désignent le CTLA-4 comme une cible potentielle pour l’immunothérapie des patients infectés par le VIH.

Des études supplémentaires sont nécessaires, disent-ils, pour étudier les voies du CTLA-4 et du PD-1, un autre immunorégulateur négatif, dans différents systèmes expérimentaux, en préparation pour d’éventuels essais d’intervention thérapeutique chez les patients infectés par le VIH.

> Dr VERONIQUE NGUYEN

Kaufmann et coll. « Nature Immunology », 30 septembre 2007, DOI : 10.1038/ni1515.

L'élite des non progresseurs

16 janvier 2008
En Australie, un donneur de sang infecté par le VIH-1 a transmis son virus à cinq patients entre 1981 et 1984. La souche transmise, très particulière, présentait une délétion du gène nef/3'LTR, et les receveurs infectés étaient des non progresseurs. Une mise à jour de cette cohorte appelée « non progresseurs d'élite » a été présentée : deux d'entre eux sont décédés depuis, mais sans lien avec leur infection VIH. Les trois autres sont toujours régulièrement suivis, leur charge virale est constamment inférieure à 50 copies/mL, leur taux de lymphocytes CD4 est normal et ce sans avoir jamais pris de traitement antirétroviral. Le plus anciennement infecté (1981) est HLA-B57, et de plus, hétérozygote pour la délétion delta32 du CCR5, soit deux facteurs de l'hôte connus comme protecteurs vis-à-vis de la progression du VIH.
De multiples tentatives de mise en culture de ses cellules mononucléées ou d'amplification de sa souche se sont soldées par des échecs (dernière amplification positive : 1996), et son ADN proviral est indétectable. Sa réponse immunitaire est essentiellement cellulaire (forte réponse CD4 et CD8 contre l'antigène p24 et le peptide gag et très faible réponse humorale). Trop forts les Australiens….
J. Learmont, Sydney, Australie, Poster MOPEA029. J. Zaunders, Sydney, Australie, MOPEA025.

source : arcat sante
www.arcat-sante.org
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MessageSujet: Re: les non progresseurs   Dim 20 Jan - 20:00

Sujets asymptomatiques à long terme et non progresseurs

Brigitte Autran
laboratoire central d'immunologie cellulaire et tissulaire Groupe Hospitalier Pitié-Salpétrière (Paris)

Fabienne Hadida
URA CNRS 625, hôpital de la Pitié-Salpêtrière

La conférence a largement illustré l'intérêt que porte la communauté scientifique à l'étude des sujets asymptomatiques ou non progresseurs à long terme (ALT ou NP-LT) de l'infection par le VIH, puisque environ soixante communications y étaient consacrées. Leur multiplicité et le nombre de cohortes ou séries de malades étudiées illustraient également la très grande hétérogénéité du concept de NP-LT, dont il n'existe pas encore de définition stricte et universellement utilisée par la communauté scientifique.

En effet, si certains travaux étaient réellement consacrés aux sujets cliniquement asymptomatiques, sans traitement et à taux de CD4 normal pendant plus de huit à dix ans (notion d'ALT proprement dite), la majorité de ces études portaient sur des groupes de patients stables mais différents, traités ou non, symptomatiques ou pas, et à taux de CD4 variant entre 500 et 200/mm3 (non-progresseurs), voire < 100/mm3 (long term AIDS-survivors). Les conclusions quant aux paramètres liés à la non-progression ainsi que la fréquence de survenue de ces états stables diffèrent bien évidemment selon les définitions retenues. Il faut noter que la cohorte française ALT (152 participants) présentée dans trois communications s'insère dans une définition stricte : infection depuis plus de huit ans, absence de traitement, CD4 > 600/mm3 de façon continue au cours des cinq dernières années.

Une quinzaine d'études épidémiologiques étaient présentées, rapportant les données actualisées de cohortes telles que la City Clinic Cohort de San Francisco (SFCC) (1), montrant une fréquence de 5 % de NP plus de dix ans après la séroconversion. Sur les 597 participants de cette cohorte séro-incidente, 50 % avaient développé un sida, 7 % avaient un taux de CD4 < à 200/mm3, 14 % entre 200 et 500/mm3, et 2 % sont décédés du sida dix ans après l'infection. Les NP-LT sont ainsi définis dans cette cohorte sur les critères suivants : infection asymptomatique depuis plus de dix ans, avec un taux de CD4 > à 500/mm3 de façon continue. Les probabilités cumulées de rester NP-LT sont alors de 76 % à 12 ans, de 49 % à 14 ans et de 29 % à 16 ans.

La cohorte de Nairobi (2) regroupe 30 NP-LT sur 198 femmes (survie > 7 ans, taux de CD4 > 500/mm3) qui diffèrent des 118 long term survivors (LTS) (survie > 7 ans, taux de CD4 < 500/mm3) de cette même cohorte par l'âge, plus jeune, et l'exposition plus importante à des pratiques sexuelles à haut risque, ainsi que par certains critères immunologiques.


La cohorte tricontinentale "SeroConverters", suivie plus de sept ans et regroupant 285 sujets, rassemblée par Coutinho, montre des fréquences de NP allant de 1 %, selon les critères les plus stricts (CD4 > 500/mm3, perte des CD4 inférieure à 5 CD4/ans, sans traitement antirétroviral), à 17 % sur la seule notion de la dernière numération CD4 > 500/mm3 plus de dix ans après la contamination.

La cohorte écossaise (3) compte une fréquence > 5 % de NP-LT, avec CD4 > 500/mm3 à dix ans sur les 950 suivis.


Entre 1 et 5 % de non-progresseurs


Dans l'ensemble, ces cohortes (comme la cohorte Française ALT) concluent à l'hétérogénéité importante des NP-LT, même à l'intérieur des définitions précisées ci-dessus. Les définitions les plus fiables des NP-LT sont celles qui reposent sur la pente des CD4, ce qui implique des fréquences de 1 % à 5 % de NP-LT. Avec le recul du temps, la fréquence de NP diminue selon toutes les définitions, avec une stabilité plus grande pour les définitions incluant la pente des CD4.

Les paramètres virologiques de ces NP-LT ont été rapportés dans une vingtaine de communications. Selon la SFCC (4), les NP-LT ont rarement des cultures virales positives, et leur charge virale est fréquemment inférieure à 10 000 copies/ml. Selon la cohorte multicentrique des hémophiles centralisée au NIH et regroupant 190 sujets, cinq sujets sur neuf ayant une charge virale très basse (< 200 copies/ml) ont un statut NP-LT, contre dix parmi les 179 ayant une charge virale > 200 copies/ml. Cette très faible charge virale, en dessous des seuils actuels de détection, définit ainsi un paramètre de forte probabilité de non-progression. Dans cette même cohorte, le virus n'était jamais de type SI et la fréquence de PBMC infectés des NP-LT était très inférieure à celle observée chez les progresseurs. Ces derniers points semblent constants dans toutes les cohortes, qu'il s'agisse de la cohorte italienne (5) ou ALT française (6) ; cependant, les charges virales plasmatiques y sont généralement basses mais plus dispersées.


La recherche de virus défectifs

La variabilité des souches virales des NP-LT semble peu différente de celle observée chez les progresseurs, comme le montre la cohorte française (7), mais il existerait une relation entre la diversité des séquences de l'enveloppe du virus et le déclin ultérieur des CD4 (8). Les virus défectifs ont également été recherchés : la moindre virulence des souches isolées chez les NP-LT pourrait être liée à des défauts des sucres (9) présents dans l'enveloppe ou, dans le cas de la cohorte des patients NP-LT contaminés par un unique donneur à Sydney, à des délétions de longueur variable dans la séquence du gène Nef et des mutations du LTR, viral qui pourraient être à l'origine de la moindre pathogénicité de cette souche virale (10). De la même façon, des délétions multiples du génome ont été retrouvées dans un groupe de dix non-progresseurs étudiés à Marseille (11).

Enfin, certaines caractéristiques immunologiques des NP-LT ont été rapportées : les fonctions des cellules CD4 sont normales dans la cohorte de Sydney (12), tandis que les lymphocytes CD4 sont significativement moins activés que ceux des progresseurs (13). Ces données sont confirmées dans la cohorte française, où les fonctions CD4 spécifiques du VIH sont conservées chez les NP-LT, contrastant avec la perte de réactivité spécifique des lymphocytes auxiliaires CD4 aux antigènes du VIH chez les progresseurs (14). A l'inverse, les réponses des lymphocytes T cytotoxiques (CTL) anti-VIH sont moins fréquemment détectées chez les individus à virémie cellulaire très basse, confirmant les données de l'UCLA, alors que les études de la SFCC montrent que certains NP-LT ont une activité CTL importante associée à une charge virale faible (15). Les résultats de la cohorte d'Amsterdam (16) ne rapportent pas d'effet protecteur des CTL contre la progression vers le sida. Ainsi, l'activité CTL ne semble pas capable à elle seule de protéger contre la progression. La capacité des cellules CD8 à produire des chémokines a également été étudiée : MIP-1a semble produite en quantité plus importante chez les NP-LT étudiés à Rome (17), mais des effets contradictoires ont été rapportés par G. Poli, rappelant la capacité d'une autre chémokine, MCP-1, à amplifier la réplication du VIH (18). Enfin, les caractéristiques génétiques de l'hôte ont été abondamment analysées par le groupe de Kaslow (19) sur la MACS, où un "score" HLA peut être déterminé sur l'association de certains allèles "protecteurs" et la stabilité des CD4. Une cohorte anglaise (20) a recruté 168 NP-LT et montré que les allèles B27 et Cw*0627 sont associés à un retard dans la progression ; l'allèle B*4901 étant associé à une progression rapide. De même, la cohorte française ALT (21) et la cohorte de Sydney (22) retrouvent l'association entre HLA-B27, -A3, -DR1 et absence de progression, confirmant l'existence d'un statut génétique particulier chez les non-progresseurs à long terme. Il faut noter qu'aucune donnée génétique n'était encore disponible à cette conférence sur la génétique des corécepteurs du VIH.


Importante hétérogénéité

A l'inverse de ces facteurs génétiques, qu'ils proviennent de l'hôte ou du virus, diverses équipes ont étudié les caractéristiques socio-psychologiques des non-progresseurs, les résultats préliminaires suggérant le faible impact de ces facteurs (23). De même, aucun facteur de risque (homosexualité, usage de drogue, transfusion, hémophilie) ne semble prédisposer à l'absence de progression (24). Cette absence de progression est également retrouvée chez 37 % des enfants qui survivent à quinze ans sans sida (25), ou chez 25 % des enfants de plus de huit ans (26), seuls 5 % restant totalement asymptomatiques avec CD4 normaux dans la cohorte de Puerto Rico (27).

Ainsi, quelques points remarquables émergent de cette conférence et concernent l'importante hétérogénéité de ce groupe de non-progresseurs, comme l'illustre bien la cohorte française, où un tiers des ALT recrutés en 1994-95 avaient progressé entre l'inclusion et le prélèvement, définissant un groupe de LT-P (progresseurs à long terme) (28). Cette hétérogénéité sous-tend les difficultés de la définition épidémiologique, immunologique ou clinique de ce groupe. Les données de la cohorte française ALT permettent néanmoins de caractériser ce statut NP-LT par un faible taux de réplication virale, une moindre activation du système immunitaire, une conservation des fonctions auxiliaires CD4 spécifiques du VIH, sans que le rôle protecteur des fonctions CTL n'apparaisse clairement. Néanmoins, alors qu'aucun de ces éléments ne suggère l'existence d'une solution de continuité entre progresseurs et non-progresseurs, il semble bien que des caractéristiques génétiques, tant du virus que de l'hôte, se détachent et pourraient constituer un ensemble de facteurs prédisposant à l'absence de progression de l'infection chez un nombre très restreint d'individus, bien inférieur sans doute à 5 % de la population infectée.


source : transcriptases
http://pistes.fr/transcriptases/49_577.htm

autre lien sur le sujet : http://www.griv.org/index_fr.php?index=publisc
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