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 Un antileishmaniose à l'assaut d'un réservoir du VIH

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MessageSujet: Un antileishmaniose à l'assaut d'un réservoir du VIH   Dim 10 Fév - 15:24

Un antileishmaniose à l'assaut d'un réservoir du VIH

Un secret des macrophages est découvert

Un antileishmaniose à l'assaut d'un réservoir du VIH

Un travail publié dans « Retrovirology » pourrait ouvrir une nouvelle page dans le traitement de l'infection par le VIH. En analysant les mécanismes de survie au stress des macrophages infectés, une équipe de chercheurs de Rochester a mis en lumière le rôle essentiel de la voie de signalisation PI3K/AKT dans ce phénomène. L'utilisation d'un inhibiteur, la miltéfosine qui agit aussi sur la leishmaniose et permet de lutter contre certains cancers, permet de réduire de façon très significative in vitro la survie des macrophages infectés.

LES MACROPHAGES infectés par le VIH, à l'inverse des cellules T CD4, résistent particulièrement aux agressions physiologiques ou chimiques ce qui leur confère un rôle de réservoir viral chez l'homme. Le cycle cellulaire des CD4 infectés est perturbé au stade G2 par une protéine accessoire VRP et il peut en résulter une cytolyse. En revanche, ce phénomène ne se produit pas au sein des macrophages ou des cellules de la microglie infectées, ce qui leur permet de continuer à survivre même dans des conditions qui entraînent de façon physiologique une apoptose. Les cellules de la microglie, lorsqu'elles sont infectées, sécrètent plusieurs toxiques tels que TAT, des protéines d'enveloppe et du NO qui conduisent à la mort des cellules avoisinantes.
L'équipe du Dr Pauline Chun a prouvé, dans un premier temps, qu'un autre phénomène pourrait être impliqué dans la création d'un milieu environnemental toxique pour les cellules de voisinage et pour la résistance des cellules aux phénomènes de stress proapoptotique. La voie de signalisation PI3K/AKT régulée négativement par PTEN (Phosphatase TENsin homolog) qui transforme PIP3 en PIP2 semble impliquée dans la survie prolongée des macrophages puisque, dans un modèle de cellules microgliales infectées, des inhibiteurs de PIEK restaurent les capacités physiologiques des cellules.

Une voie de signalisation. L'équipe américaine a travaillé sur des lignées cellules de macrophages infectés en utilisant trois inhibiteurs de la voie de signalisation PI3K/AKT : l'AKT inhibiteur IV et VII (calbiochem) et la miltéfosine, un antiparasitaire, antimitotique et la wortmannine, un inhibiteur du PI3K.
Pendant les douze jours qui ont suivi la mise en contact des lignées avec les différents traitements, les auteurs ont analysé la production virale par un test p24 ELISA. Ces substances ont majoré la sensibilité des macrophages infectés aux différents stress extracellulaires auxquels elles étaient exposées et qui, dans des cultures de cellules saines, entraînent la mort des macrophages. Grâce à ce travail préliminaire, il a été possible d'étudier plus précisément les mécanismes en cause dans la résistance au stress : l'infection active la voie de signalisation PI3K/AKT qui favorise la survie cellulaire, comme en témoigne la baisse de l'expression de la protéine PTEN et la majoration de l'activité AKT-kinase.
Par ailleurs, ces études ont confirmé l'impact de l'expression de la protéine Tat SIV (région qui se lie avec p53) dont l'effet, à elle seule, est suffisant pour conférer des propriétés cytoprotectrices. Les auteurs ont ensuite observé que cette interaction contribue à réguler de façon négative l'expression de PTEN, puisque Tat HIV-1 agit de façon compétitive avec PTEN dans sa liaison avec p53. Ce phénomène pourrait contribuer à une déstabilisation de p53 qui conduirait à une réduction de la production de PTEN.
Des essais cliniques rapidement. Pour le Dr Chun, «parmi les trois inhibiteurs PIE3K/ AKT, seule la miltéfosine est actuellement utilisée chez l'homme dans des indications en oncologie et en parasitologie. Puisqu'elle est dotée d'une action in vitro et que sa prescription chez l'homme est généralement bien tolérée, des essais cliniques devraient pouvoir être mis en place de façon accélérée. On peut imaginer que cette nouvelle classe thérapeutique pourrait être utilisée conjointement avec d'autres molécules afin d'agir sur les macrophages sanguins, réservoirs viraux dont l'existence contribue à limiter l'impact des traitements actuellement disponibles.»


> Dr ISABELLE CATALA
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