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 croi 08 tour d'horizon

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maya

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MessageSujet: croi 08 tour d'horizon   Dim 10 Fév - 16:35

CROI 2008 : Des débats en perspective…
8 février 2008


Dernier jour hier de la conférence. Beaucoup de choses dites, mais aussi beaucoup d’autres au sujet desquelles nous n’avons pas d’informations supplémentaires (la fameuse « bombe suisse » sur la non transmission des personnes traitées avec succès virologique… mais nous n’avons pas encore tout le contenu de la conférence). C’est dans les semaines qui viennent que nous serons en mesure de proposer un compte rendu aussi exhaustif que possible, après le retour de nos correspondants et le temps nécessaire pour éplucher les centaines de communications. On suivra avec attention (et impatience) les travaux du groupe d’experts qui travaille en ce moment même à l’actualisation des recommandations françaises (lesquelles sont établies, et c’est unique au monde, par les chercheurs, les cliniciens, les associatifs, les spécialistes en santé publique).

Pas de scoop donc, mais la confirmation des récentes évolutions de la prise en charge. Les traitements seront vraisemblablement de plus en plus précoces, faisant appel à des molécules récentes, dont l’arsenal est en plein développement. La question n’est définitivement plus celle du « sauvetage » (du moins si l’on arrivait à en finir avec la prise en charge tardive de personnes depuis longtemps contaminées et n’ayant jamais été dépistées), mais celle de la gestion de la maladie à long, très long terme.

On sait que cela se fera avec des médicaments antiviraux, et pour longtemps encore. Les vaccins thérapeutiques (comme les vaccins préventifs du reste) ne sont pas prêts, et bien malin celui qui annoncerait une perspective datée (il y en a eu tellement depuis 20 ans…) Mais l’échec thérapeutique devrait reculer encore, du fait de l’enrichissement des possibilités thérapeutiques, et de l’utilisation de plus en plus importante de molécules à barrière génétique élevée.

Reste la question des effets secondaires, et, sur ce front, deux constatations se télescopent : les médicaments sont, sans comparaison, mieux supportés qu’auparavant. Mais l’on découvre des effets indésirables à moyen terme.On avait déjà parlé des suspicions concernant le ZIAGEN ® et le VIDEX ®, c’est au tour du VIREAD® d’être mis en cause. Plusieurs études concordent pour l’impliquer dans les troubles de la densité osseuse, et cela indépendamment des anti-protéases (968-969). Médicament vedette des traitements de première ligne, le VIREAD ® avait déjà fait l’objet de recommandations particulières de suivi en raison de sa toxicité rénale. En revanche, bonne nouvelle pour cette molécule, elle ne semble pas associée à des troubles particuliers lorsqu’elle est utilisée dans la prévention de la transmission mère-enfant.

Cependant, beaucoup d’études présentées sur la diminution de la densité osseuse ne permettent pas forcément d’y voir plus clair. Rôle des IP pour les uns, rôle du VIH lui-même pour à peu près toutes, à quoi vient s’ajouter la suspicion sur le VIREAD ® ; il n’y a pas d’attitude claire qui se dégage des différentes conclusions. Sauf une : mieux (et plus) surveiller la densité osseuse chez toutes les personnes séropositives, qui, de toute façon, sont particulièrement sujettes à l’ostéopénie et à l’ostéoporose. Des recommandations vont-elles suivre ?

Le rein était également au programme de la conférence, avec des recommandations de dépistage accru de la protéinurie, marqueur le plus sensible de troubles rénaux liés aussi aux médicaments, mais avant tout au VIH (974). Encore une raison d’agir sur la charge virale…

En fait, il y a beaucoup de choses à dire encore sur cette conférence. Sur les nouvelles molécules, sur la prise en charge de la grossesse, de l’enfant et de l’adolescent, sur les coinfections. Nous prendrons évidemment le temps de proposer une analyse plus approfondie des données communiquées. Les débats ne font, en fait, que commencer.


Docteur Michel Ohayon

source :http://blog.sida-info-service.org/2008/02/08/croi-2008-des-debats-en-perspective%e2%80%a6/
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MessageSujet: Re: croi 08 tour d'horizon   Dim 10 Fév - 16:38

Circoncision, vaccination, réduction de la charge virale, prévention de l’herpès, bref, tout sauf le préservatif, va-t-il devenir la panacée de la lutte contre la propagation du VIH dans les années à venir ?

La session sur la vaccination n’était pas attendue comme joyeuse, et comment l’aurait-elle été devant l’échec de l’essai STEP, qui visait à tester l’efficacité, sur 3000 volontaires, d’un candidat vaccin considéré comme le plus prometteur du moment (MRKAd5). Bien que les résultats soient déjà connus – ce qui a justifié l’arrêt prématuré de l’essai – ils sont toujours difficiles à entendre : plus de contaminations dans le groupe vacciné que dans le groupe placebo… Alors, bien entendu, les recherches sont nombreuses et se poursuivent, mais il faut bien constater une succession de déceptions au sujet des vaccins, et un horizon perpétuellement bouché.

Puisque la circoncision est entrée dans l’arsenal des techniques de prévention, et que l’herpès est reconnu comme un facteur favorisant la contamination, il était intéressant de voir quelle influence aurait la circoncision sur la prévention de l’herpès et, surtout, sur la prévention de l’infection par le VIH chez les partenaires des hommes séropositifs circoncis. Globalement, on retirera de ces études une information finalement assez logique : la circoncision possède un effet protecteur (pas suppresseur) chez l’homme. Le risque d’infection génitale apparaît réduit pour le bénéficiaire de la circoncision, ainsi que sur sa partenaire par ricochet, mais sans bénéfice apparent sur la transmission du VIH. En revanche, des rapports sexuels non protégés trop précoces après la circoncision (avant la cicatrisation complète) augmentent le risque de transmission à la partenaire.
Quant au traitement continu de l’herpès chez les partenaires d’hommes séropositifs, il ne semble pas réduire le risque de transmission du VIH, ni dans les rapports hétérosexuels, ni dans les rapports homosexuels.
Reste le débat du moment : le contrôle de la charge virale annule-t-il le risque de transmission, ainsi que l’affirment les récentes recommandations suisses (qui se limitent prudemment au couple hétérosexuel stable, contrairement à d’autres promoteurs de cette stratégie). L’évocation de ces données fait d’ores et déjà l’objet d’une controverse, au point que l’UNAIDS a dû rappeler ces derniers jours qu’on ne pouvait considérer, dans l’état actuel des connaissances, que la charge virale indétectable annulait le risque de transmission (il le réduit considérablement, ce qui est acquis depuis longtemps). C’est le sens des résultats de la cohorte ougandaise, dans laquelle, rappelons-le, l’usage du préservatif est encouragé et facilité. Des développements sont à attendre dans la suite de la conférence.

Le cerveau en ligne de mire

Ainsi qu’on l’a déjà évoqué, on constate, parallèlement à la régression constante des maladies opportunistes, une émergence de pathologies neurologiques relativement inédite. A commencer par une recrudescence de la LEMP (leucoencéphalite multifocale progressive), dont le spectre hantait l’époque pré-HAART, et qui revient sous des formes différentes, sans qu’il y ait forcément un lien avec une immunodépression sévère. La question de la LEMP de restauration immunitaire est par ailleurs discutée.

De la même manière, les encéphalites à VIH, associées à des troubles cognitifs, restent sous-estimées.
Dans l’une ou l’autre situation, le bénéfice des antirétroviraux est majeur. Surtout, plusieurs études montrent l’importance du choix des médicaments en fonction de l’existence de ce type de troubles. La diffusion des antirétroviraux dans le système nerveux est en effet inégale. L’utilisation de molécules capables de bien imprégner le cerveau apporte une réduction beaucoup plus nette de ces signes neurologiques.

Coinfections avec le VHC
La présence du VIH accélère l’évolution de l’hépatite C, tout en diminuant les chances de réponse virologique soutenue au traitement associant l’Interféron pégylé et la Ribavirine. Alors, quid des non répondeurs ? La proposition d’un traitement d’entretien avec l’Interféron ne semble pas apporter d’amélioration du degré de fibrose chez les patients non répondeurs (59). A partir de quoi, il faut bien considérer les facteurs associés à une réussite du traitement initial de l’hépatite C. Outre les facteurs personnels (sexe, origine ethnique) auxquels on ne peut rien, les éléments convergent pour déterminer l’intérêt d’une prise en charge la plus précoce possible, tans les facteurs péjoratifs (degré élevé de fibrose, nadir bas des CD4, stade sida, élévation des ALAT) sont associés à un traitement tardif de l’infection à VIH et à VHC (59-60).

Encore la réponse virologique soutenue n’est-elle pas la solution définitive à la coinfection. Les observations récentes de nombreux cliniciens se confirment : dans le contexte de l’épidémie d’IST chez les gays, non seulement les hépatites C aiguës sont fréquentes (ce qu’on savait déjà), mais on assiste à des réinfections par le VHC après guérison d’un premier épisode aigu.

Et on en revient à la prévention…
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MessageSujet: Re: croi 08 tour d'horizon   Dim 10 Fév - 16:40

CROI 2008 : Du neuf avec du vieux ?

Les précédentes éditions de la CROI (et d’autres conférences, d’ailleurs) avaient relaté les résultats, pour le moins décevants, des différentes expériences d’interruption thérapeutique programmée. Pour résumer, des essais avaient dû être interrompus très précocement, en raison de la survenue de décès plus nombreux en cas d’interruption thérapeutique, et ce rapidement après le début de l’essai. Ce fut un coup fatal à cette conception d’arrêts de traitement basés sur les CD4 (on arrête le traitement quand ça monte, on reprend quand ça redescend). Le débat, cependant, persistait quant à la limite de CD4 qu’il fallait prendre en compte : arrêter une fois atteints les 350 CD4/mm3 (certainement pas) ou au-dessus de 500 ?

Les dernières données de l’essai SMART confirment l’effet délétère de l’interruption des traitements, mais cette fois-ci à long terme.

Ces résultats sont loin d’être anodins, car ils viennent conforter les probables évolutions des stratégies thérapeutiques. En effet, si la mortalité est comparable entre séronégatifs et séropositifs ayant des CD4 supérieurs à 500 et un virus contrôlé, si une immunodépression même modérée aboutit à une perte de chance à long terme, les recommandations actuelles (traiter à partir de la barre des 350 CD4) sont-elles encore valides ?

Tout réside dans la balance entre les avantages à traiter tôt, et les nuisances liées à l’imprégnation aux antirétroviraux. Mais, et c’était un autre enseignement des essais d’interruption thérapeutique, les effets secondaires semblaient plus invalidants chez les patients ayant des CD4 bas, ou ayant fait des interruptions thérapeutiques.

Si l’on se remémore les résultats présentés en début de conférence concernant l’influence d’une virémie VIH non contrôlée et du nadir des CD4 sur la survenue de cancers, les évidences en faveur de traitements précoces (plusieurs orateurs de la CROI évoquent l’intérêt de traiter dès le seuil des 500 CD4 atteint, c’est-à-dire quasiment tout le monde) s’accumulent.

A quoi s’ajoute la réduction des risques de transmission dans la population, en particulier dans les groupes à forte prévalence.

Evidemment, il n’est toujours pas simple de faire la balance entre les contraintes liées à un traitement chronique (qui ont bien diminué, il faut l’admettre), les effets secondaires à court (relativement rares aujourd’hui), moyen (c’est là que les choses se gâtent) et à long terme (et là, c’est en partie l’inconnu) des ARV.

Nous prendrons le temps un peu plus tard de faire le point sur les nombreuses communications concernant les effets secondaires des traitements, ainsi que de nombreux autres points.

Mais, si le neuf (meilleur pronostic lorsque le traitement est très précoce) et le vieux (moins bon pronostic à long terme lorsqu’on a laissé s’échapper modérément les CD4 lors d’interruptions thérapeutiques) rejoignent les préoccupations de beaucoup de patients (pourquoi attend-on aussi longtemps avant de me faire bénéficier d’un traitement ?) et des promoteurs de la prévention par les antiviraux, c’est un changement radical de la philosophie de la prise en charge de l’infection par le VIH qui se dessine.

Ce qui signifie que la maladie entrerait, cette fois-ci de plain-pied, dans le droit commun.

Docteur Michel Ohayon
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MessageSujet: Re: croi 08 tour d'horizon   Dim 10 Fév - 16:41

Le cancer est-il en train de devenir le corollaire du VIH ?

La question n’est pas inédite, puisque, depuis le début de l’épidémie, certains cancers (lymphomes en particulier, mais aussi la maladie de Kaposi, qui n’est plus classée dans les cancers proprement dits, et surtout les cancers invasifs du col de l’utérus) sont considérés comme des maladies opportunistes entrant dans la définition même du sida. Le lien entre ces cancers et l’immunodépression est clair.

La survie à long terme des personnes vivant avec le VIH a confronté les scientifiques à un développement inédit de cancers différents de ceux qui étaient connus, n’ayant a priori pas de lien connu avec le VIH, mais dont la fréquence ne peut laisser indifférent.

Ainsi, il est aujourd’hui de plus en plus clair que l’exposition au VIH à elle seule favorise le risque de cancers, de même que la survenue dans l’histoire de la maladie d’une immunodépression sévère ou même modérée (Abstracts 8-15). Ces données éclairent certaines constatations troublantes, comme la survenue de lymphomes chez des personnes ayant depuis longtemps restauré leur immunité. Mais aussi l’apparition d’autres maladies malignes (la maladie de Hodgkin en particulier, mais aussi le cancer du poumon) à une fréquence accrue chez les séropositifs, au-delà des facteurs de risques connus.

Quid des nouvelles anti-protéases ?


Les recommandations actuelles restreignent l’usage de certaines molécules récentes, comme le REYATAZ ® ou le PREZISTA ® aux personnes prétraitées souffrant d’intolérance aux Inhibiteurs de la protéase classiques, ou en échappement virologique. Mais les stratégies actuelles sont-elles encore valides, et doit-on « protéger » certaines molécules pour en permettre un usage ultérieur ?

Cible visée : le KALETRA ®, aujourd’hui l’anti-protéase de référence, notamment en première ligne, qui a connu le même destin (réservé aux personnes en échec thérapeutique au début des années 2000, recommandé dès la première ligne aujourd’hui).

Les résultats de non infériorité obtenus et publiés avec le REYATAZ ® (abstract 37), vont dans le sens d’un élargissement de la prescription de ce médicament, utilisé également pour son bon profil de tolérance lipidique. Ce qui est déjà le cas aux Etats-Unis, et même en France où le REYATAZ ® est assez largement prescrit en première ligne hors autorisation de mise sur le marché (AMM). La contre-indication chez la femme enceinte (commune aux molécules récentes) ne peut être considérée aujourd’hui comme absolue, même s’il reste à préciser l’usage de cette molécule, sujette à des variations importantes de concentration, au 3ème trimestre de la grossesse.

De le même manière, les résultats complémentaires de l’étude TITAN (874) confirment le bon profil de résistance du PREZISTA ®, en prévention de l’échec thérapeutique mais aussi des résistances acquises à d’autres molécules. A suivre donc.

Inhibiteurs d’entrée, la suite

Alors que le Maraviroc va droit vers son AMM, la place des anti-CCR5 n’est pas encore forcément très claire. D’abord parce que le typage de la souche est complexe. Et que leur efficacité peut être altérée, (mais dans quelle mesure ?) par une évolution du tropisme du virus. Mais l’intérêt de cette nouvelle classe n’est pas remis en cause, qu’il s’agisse de la première génération de molécules (dont le Vicriviroc) ou de la suivante (résultats préalables du SCH532706, boosté au Ritonavir, tout comme certains nouveaux inhibiteurs de l’intégrase).

Effets secondaires inattendus ?

Plus inquiétants sont les résultats présentés qui mettent en cause le ZIAGEN ® et, à un moindre degré, le VIDEX ®, dans la survenue d’accidents cardio-vasculaires, en particulier d’infarctus du myocarde. Pas d’explication, pour l’instant, à ces résultats, mais une interrogation sur le bon usage des inhibiteurs nucléosidiques (INTI). La pratique actuelle a consisté progressivement à mettre à l’écart certains INTI en première ligne de traitement, comme les inhibiteurs de la Thymidine (AZT, d4T) en raison de leur toxicité mitochondriale et de leur implication dans les lipoatrophies, alors que d’autres molécules étaient de plus en plus prescrites (en particulier le ZIAGEN ® dont il est possible de dépister l’allergie, et qui existe sous forme combinée dans le KIVEXA ®). Les facteurs de risque associés méritent vraisemblablement d’être particulièrement pris en compte dans la détermination d’un traitement optimal.

Et la prévention ?

Evidemment, on a déjà parlé de circoncision à la CROI. Mais, étant donné que la question de la prévention est transversale au cours de la conférence, nous attendons d’autres présentations afin de mettre en rapport les différentes informations. Nul doute que le débat sera particulièrement intéressant dans le contexte actuel.

Docteur Michel Ohayon
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