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 leptine et lipodystrophie? résultats d’une étude pilote

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stef73

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MessageSujet: leptine et lipodystrophie? résultats d’une étude pilote   Mer 23 Aoû - 14:56

La leptine et la lipodystrophie ? résultats d’une étude pilote

jeudi 17 août 2006

Nouvelles CATIE -

Dans l’article précédent de Nouvelles-CATIE, nous avons dressé une liste de plusieurs changements physiques et biochimiques qui peuvent se produire chez les utilisateurs d’une multithérapie antirétrovirale qui souffrent de lipodystrophie. Il n’existe aucun remède rapide contre les nombreux signes et symptômes qui caractérisent ce syndrome. Les chercheurs tentent de déterminer pourquoi la lipodystrophie se produit chez les personnes ayant le VIH/sida (PVVIH) afin de pouvoir la prévenir et la traiter. Une équipe de recherche de l’Université Harvard s’est concentrée sur l’hormone leptine et le lien éventuel entre cette dernière et la lipodystrophie.

L’accent sur la leptine Fabriquée principalement par les cellules adipeuses, y compris celles de l’estomac et des seins, la leptine participe à la régulation de la production d’énergie et influe sur l’efficacité d’une autre hormone, l’insuline. La leptine sert également de messager chimique auprès du cerveau, avisant ce dernier de la quantité d’énergie disponible dans les tissus adipeux ou lui prévenant de la survenue de tout déséquilibre énergétique soudain, comme il s’en produit dans les cas d’inanition.

La leptine chez les souris et les humains séronégatifs De façon générale, le taux de leptine augmente chez les humains au fur et à mesure que s’accumule la graisse corporelle. En effet, les chercheurs ont constaté que les personnes obèses présentent un taux de leptine considérablement plus élevé que les personnes minces en bonne santé. Le taux de leptine a tendance à être plus élevé chez les femmes que chez les hommes. Peut-être cette différence est-elle attribuable aux différences dans la distribution de la graisse corporelle ou dans les taux d’estrogène et de testostérone.

Dans le cadre d’expériences où des personnes en bonne santé ont été privées d’une quantité normale de nourriture, le taux de leptine a chuté de manière significative.

Des études sur la leptine se poursuivent ou sont envisagées pour explorer le rôle éventuel que jouerait cette hormone dans plusieurs problèmes de santé, y compris les suivants :

* anorexie ; * diabète ; * ostéoporose ; * infertilité féminine.

Bien que la lipodystrophie ait fait son apparition dans le monde du sida vers la fin des années 90, elle avait déjà été observée chez certaines personnes séronégatives atteintes de maladies métaboliques. Les résultats préliminaires d’études menées chez des personnes séronégatives atteintes de lipodystrophie laissent croire qu’un traitement à la leptine semble améliorer les taux de sucre et de lipides dans le sang.

La leptine et le système immunitaire Lors d’expériences de laboratoire sur des cellules et des souris, on a obtenu des résultats qui laissent croire qu’une déficience en leptine pourrait affaiblir le système immunitaire. Il s’avère que les cellules du système immunitaires sont dotées de récepteurs de la leptine, du moins chez la souris. D’autres études ont permis de constater que les personnes qui sont nées avec une déficience en leptine sont plus vulnérables aux infections et à la mort pendant l’enfance. Ainsi, il est possible que la leptine joue un rôle dans l’affaiblissement du système immunitaire des humains. Il reste cependant que beaucoup de travail doit être fait avant que les chercheurs puissent élucider complètement les effets de la leptine sur l’immunité humaine.

La leptine et le VIH Le rôle que jouerait la leptine dans le syndrome de lipodystrophie du VIH porte à confusion et à controverse à cause, entre autres, de la disparité des observations faites par les chercheurs au cours des cinq dernières années et de la variabilité de la conception des études menées. Voulant mieux éclairer le débat sur la leptine, des chercheurs de l’Université Harvard ont mené une étude pilote, contrôlée contre placebo, sur le remplacement de la leptine chez les patients en multithérapie. La leptine n’est homologuée actuellement pour le traitement d’aucune maladie en particulier et n’est accessible que dans les contextes de recherche.

Détails de l’étude Les chercheurs ont recruté 10 hommes en multithérapie d’à peu près 45 ans qui avaient commencé à perdre de la graisse corporelle vers le sixième mois d’une multithérapie antirétrovirale. Plusieurs des participants utilisaient du d4T (stavudine, Zerit), un médicament anti-VIH souvent associé à ce problème. À leur admission à l’étude, tous les participants avaient un faible taux de leptine (moins de 3 nanogrammes/ml) et un taux élevé de triglycérides (environ 500 mg/dl) dans leur sang. Aucun participant ne souffrait de diabète ou de troubles hépatiques ou rénaux.

On a encouragé les participants à maintenir une saine alimentation et un programme d’exercices stable pendant l’étude. Un pharmacien-chercheur indépendant a affecté les participants au hasard à deux groupes pour recevoir deux injections quotidiennes d’un des produits suivants :

* leptine ; * leptine factice (placebo).

Ni les chercheurs ni les participants ne savaient qui recevait de la leptine et qui le placebo. La dose quotidienne de leptine était de 0,04 mg par kg de poids corporel, en deux doses égales prises à 8 h et à 20 h. Cette partie de l’étude a duré deux mois, après quoi les participants ont pris une pause d’une période d’élimination d’un mois. Ensuite, les patients qui avaient reçu de la leptine ont commencé à prendre le placebo, et vice versa. Cette phase a duré deux mois, puis a été suivie d’une autre période d’élimination. Au total, l’étude a duré environ six mois.

Résultats : abandons

Comme c’est souvent le cas dans les essais cliniques, les participants devaient se présenter régulièrement à la clinique de recherche pour être évalués (prises de sang, examens physiques, radiographies, interviews). Trois participants ont abandonné l’étude parce qu’ils étaient incapables de respecter leurs rendez-vous. Deux autres ont quitté l’étude après six semaines parce que leur taux de triglycérides a atteint un seuil très élevé, soit plus de 1000 mg/dl. Durant la précédant l’étude, le taux de triglycérides de ces patients avant dépassé cette limite à plusieurs reprises, donc les chercheurs ne soupçonnaient pas l’exposition à la leptine d’être responsable de cette hausse. Au total, seulement cinq participants ont complété les deux phases de l’étude. Ces résultats mettent en évidence certains des défis que les chercheurs doivent relever lorsqu’ils réalisent des essais cliniques.

Résultats : changements dans la graisse corporelle

Au cours de la période où les participants recevaient de la leptine, leur poids corporel et leur taux de graisse abdominale ont chuté d’environ 15 %. Toutefois, le taux de graisse dans les bras et les jambes n’a pas changé.

Pendant la période où les participants recevaient le placebo, leur poids corporel et leur taux de graisse abdominale ont augmenté.

La quantité de graisse située sous la peau (graisse sous-cutanée) a augmenté sous l’effet de la leptine et diminué sous l’effet du placebo. Cependant, cette différence n’est pas devenue significative du point de vue statistique, peut-être en raison de la faible dose de leptine utilisée ou de la relative brieveté de la période d’exposition à l’hormone.

Résultats : changements dans le sang

Une analyse des échantillons sanguins prélevés lors de la phase leptine de l’étude a permis de constater une chute du taux d’insuline d’environ 72 %. Cela laisse penser que la réponse du corps à l’insuline s’est améliorée et que ses besoins d’insuline ont diminué. S’il était possible de faire durer ce changement favorable, cela pourrait contribuer à réduire le risque de diabète.

L’exposition à la leptine s’est accompagnée d’une augmentation du taux de bon cholestérol (HDL-c).

Aucun changement significatif ne s’est produit à la suite de l’exposition à la leptine en ce qui concerne les suivants :

* graisse hépatique ; * mauvais cholestérol (LDL-c) ; * compte des CD4+ ; * charge virale ; * tension artérielle ; * taux de triglycérides.

Les résultats de cette étude portent à croire que l’utilisation à court terme d’une faible dose de leptine a le potentiel d’améliorer l’efficacité de l’hormone insuline et de réduire la graisse abdominale sans pour autant provoquer une perte additionnelle de graisse sous-cutanée.

Points à prendre en considération

Puisqu’ils proviennent d’une étude pilote bien contrôlée, ces résultats sont enthousiasmants mais doivent être confirmés auprès d’une plus grande population de personnes séropositives. Les études futures éventuelles devraient aborder les questions suivantes :

1. Une hormonothérapie substitutive à la leptine conviendrait-elle au traitement des femmes séropositives ? La leptine a été testée chez des femmes séronégatives en bonne santé et a provoqué peu d’effets indésirables. Les femmes ayant le VIH qui suivent une multithérapie risquent de souffrir de lipodystrophie, donc il serait important d’explorer le potentiel de la leptine auprès de cette population.

2. Afin d’obtenir des bénéfices plus importants et plus rapides grâce au remplacement de la leptine, il se peut que des doses plus élevées de l’hormone doivent être administrées pendant plus longtemps. Toutefois, une redistribution graduelle de la graisse corporelle pourrait s’avérer plus sécuritaire qu’un changement soudain. L’impact des faibles doses de leptine sur le système immunitaire des PVVIH semble être minime, une raison de plus pour envisager l’utilisation de doses plus élevées pour bien évaluer les effets immunologiques de cette hormone.

3. La leptine doit être injectée deux fois par jour. Cela est peu pratique et peut même s’avérer agaçant. Mais la leptine ne peut pas être administrée par voie orale parc que, à l’instar de plusieurs autres hormones, elle se dégrade dans l’intestin. Il n’empêche qu’un autre mode d’administration doit être trouvé si l’on espère faire accepter largement la leptine en tant que traitement (si elle est homologuée).

Recherches futures

L’équipe de Harvard prévoit lancer une autre étude sur le remplacement de la leptine chez des patients en multithérapie à l’automne 2006. Ils comptent recruter au moins 34 volontaires séropositifs pour une étude contrôlée de six mois. Cette deuxième étude se distinguera quelque peu de la première. Tous les participants recevront de la pioglitazone (Actos), un agent qui fait augmenter la sensibilité à l’insuline. Au cours des trois premiers mois de l’étude, certains participants recevront de la leptine et d’autres un placebo. Cependant, durant les trois derniers mois de l’étude, tous les participants recevront de la leptine. Au lieu de subir deux injections par jour, les participants recevront une seule dose quotidienne du médicament. Selon l’hypothèse des chercheurs, la combinaison de la leptine et de la pioglitazone pourrait avoir les impacts favorables suivants :

* une réduction du risque de diabète grâce à l’augmentation de la sensibilité à l’insuline ; * une réduction des taux de lipides anormalement élevés dans le sang ; * une correction possible de certaines modifications de la composition corporelle.

Cette étude sera réalisée au Beth Israel Deaconess Medical Center de Boston.

La leptine est fabriquée par Amylin Pharmaceuticals Inc., une compagnie située à San Diego, en Californie.

Sean R. Hosein

RÉFÉRENCES : 1. Chan JL and Mantzoros CS. Role of leptin in energy-deprivation states : normal human physiology and clinical implications for hypothalamic amenorrhoea and anorexia nervosa. Lancet 2005 Jul 2-8 ;366(9479):74-85.

2. Johnson JA, Albu JB, Engelson ES, et al. Increased systemic and adipose tissue cytokines in patients with HIV-associated lipodystrophy. American Journal of Physiology : Endocrinology and Metabolism 2004 Feb ;286(2) :E261-71.

3. Papathanassoglou E, El-Haschimi K, Li XC, et al. Leptin receptor expression and signaling in lymphocytes : kinetics during lymphocyte activation, role in lymphocyte survival, and response to high-fat diet in mice. Journal of Immunology 2006 Jun 15 ;176(12):7745-52.

4. Matarese G, Moschos S, Mantzoros CS. Leptin in immunology. Journal of Immunology 2005 Mar 15 ;174(6):3137-42.

5. Nagy GS, Tsiodras S, Martin LD, et al. Human immunodeficiency virus type 1-related lipoatrophy and lipohypertrophy are associated with serum concentrations of leptin. Clinical Infectious Diseases 2003 Mar 15 ;36(6):795-802.

6. Lee JH, Chan JL, Epaminondas S, et al. Recombinant methionyl human leptin therapy in replacement doses improves insulin resistance and metabolic profile in patients with lipoatrophy and metabolic syndrome induced by the highly active antiretroviral therapy. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2006 ;91(7):2605-2611.

7. Chan JL, Matarese G, Shetty GK, et al. Differential regulation of metabolic, neuroendocrine, and immune function by leptin in humans. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 2006 May 30 ;103(22):8481-6.
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